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揭开“细胞永生”的神秘面纱

来源:中国科学报 作者: 2017年03月07日 08:36
[导读] 

从2000多年前的秦始皇派徐福携数千童男童女,东渡蓬莱仙山所求的长生不老仙方,到现代的“人体冷冻术”,长生不老或许是人类永恒的话题。

视线回到上世纪50年代,科学家从一位患有宫颈癌的名叫海瑞塔?拉克斯的女性身上,得到现在全世界的生物医学实验室大概都会用到的细胞系——Hela的故事,这让我们认识到:人类细胞的确能够在体外实验室里获得永生。

20世纪初期,大多数科学家坚信细胞的永生能力。1912年诺贝尔生理学或医学奖得主、法国外科医生卡雷尔就坚定地认为,人体所有细胞都具有永生能力,只要生长环境和营养成分合适,它们都能无限分裂增殖。

不过,并非所有人都同意这个观点。1961年,美国解剖学家海佛烈克研究发现,正常人类细胞在体外培养条件下只能分裂大约60次,进而步入衰老期,最终死去,称为“海佛烈克极限”,从而驳斥了卡雷尔“一般正常的细胞具有永生性”的论点。而“海佛烈克极限”最终与20世纪30年代所发现的染色体端粒联系到一起,为我们揭开“细胞永生”的神秘面纱。

端粒是细胞遗传物质的载体——染色体末端的DNA重复序列形成的一种特殊复杂结构,对染色体保持其结构完整性和稳定性至关重要。上世纪七八十年代,科学家意识到,由于遗传物质DNA复制机制的特殊性,每经过一轮复制过程,亲代染色体DNA的末端必然因无法得到复制而在子代中丢失,称为“末端复制难题”,而由此必然导致染色体端粒不断变短和染色体的不稳定,进而细胞衰老或死亡。这就是所谓的细胞衰老“端粒假说”,也解释了前面提到的“海佛烈克极限”问题。

由此看来,端粒似乎成了揭示“海佛烈克极限”和“细胞永生”背后秘密的关键。1975年到1977年间,美国科学家伊丽莎白?布莱克本发现,端粒DNA是一段由极其简短的DNA序列组成的成百上千的重复序列。

例如,人和小鼠的端粒DNA为TTAGGG的重复序列。1985年,布莱克本与她的博士生卡罗尔终于找到了参与端粒DNA延伸的端粒酶——谜团最终解开。端粒酶能够通过精妙的机制合成出端粒DNA序列TTAGGG,添加到染色体的末端,维持端粒DNA的长度,解决了“末端复制难题”。

在正常人体细胞中,端粒酶活性受到相当严密的调控,只有在某些需要不断分裂的细胞当中,比如造血干细胞和生殖细胞,才能检测到端粒酶活性,而分化成熟的细胞一般不需要再进行分裂,端粒酶活性也已丧失。因此,如果将分化细胞进行体外培养,必然达到“海佛烈克极限”而进入衰老期,最终死去。

因此,癌细胞作为在某种意义上的永生细胞,必然需要突破“海佛烈克极限”,解决“DNA末端复制问题”。在细胞的癌变过程中,各种抑癌基因的缺失和癌基因的激活,虽然能够给癌细胞这辆赛车松开刹车,加足油门,让它得以飞速前进,但如果每行走一公里,汽车轮胎(细胞DNA)都要磨损的话,它总会有轮胎报废,不能前行的一天。于是,“邪恶”的癌细胞选择提高端粒酶的表达,重新激活端粒酶活性。在所有类型的癌细胞当中,大约90%的癌细胞选择了这种策略,Hela细胞也是如此。

对端粒酶的研究,在一定程度上燃起了人们延长寿命,甚至追求长生不老的热情和希望,以为找到了人类寿命“开关”。

很多以小鼠为对象的研究显示,端粒酶TERT的表达确实能够一定程度上延长它们的寿命,但同时也增加了癌症风险。多细胞高等动物,包括我们人类,无疑是高度复杂的新陈代谢系统。

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[责任编辑:xiangzheng]
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