工作细胞如何对氧气进行感应?诺奖新主告诉你
  • 来源:诺贝尔奖官网
  • 作者:付云笛
  • 2019-10-08 15:09


10月7日

卡罗林斯卡学院的诺贝尔委员会

决定将2019年诺贝尔生理学或医学奖

联合授予

威廉·凯林(William G. Kaelin)、彼得·拉特克利夫(Peter J. Ratcliffe)和格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)

以表彰他们对细胞感知和适应氧气供应的发现


动物需要氧气把食物转化为有用的能量。几个世纪以来,人们已经了解了氧的基本重要性,但细胞如何适应氧水平的变化一直是未知的。

哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林(William G. Kaelin)、牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫爵士(Peter J. Ratcliffe)和美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)发现了细胞如何感知和适应氧供应的变化及身体内调节基因活动以应对不同水平的氧气的分子机制。这一重大发现揭示的是生命中最重要的适应性过程机制之一,为我们理解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也有望为提出对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平道路。

 

格雷格·塞门扎研究了促红细胞生成素(EPO)基因,以及它是如何被不同的氧气水平调控的。通过基因修饰小鼠,发现位于EPO基因旁的特定DNA片段介导了对缺氧的反应。彼得·拉特克利夫爵士也研究了EPO基因的氧依赖调节,两个研究小组都发现,几乎所有组织中都存在氧感应机制,而不是只在通常产生EPO的肾脏细胞中存在。这些重要的发现表明,氧感应机制是所有类型细胞的普遍功能。

塞门扎在进一步研究引起氧感应机制的细胞成分时发现了一种蛋白质复合物,他称之为缺氧有道因子(HIF),这种因子以一种依赖氧的方式与DNA片段结合。1995年后,塞门扎发表了对HIF基因编码的坚定,表示其由两种不同的DNA 蛋白质结合而成,即所谓的转录因子,现在被称为HIF-1α和ARNT。

 

研究人员发现当人体内氧含量低,即处在缺氧状态下时,两种DNA结合蛋白质,HIF-1α因子和ARNT因子作用合成为复合物缺氧诱导因子(HIF),如图1中过程(1)。而在常氧状态下,HIF-1α因子会通过蛋白酶体迅速降解退化,如图1中过程(2)。但这个调控过程的操纵杆却一直不为人知,直到癌症研究所的威廉·凯林(William G. Kaelin)在研究一种遗传综合征von Hippel-Lindau氏病(VHL病)时发现了VHL基因的关联作用。凯林证明VHL基因编码了一种可以预防癌症的蛋白质。同时,他还表明缺乏VHL功能基因的癌细胞同时表现出极高水平的缺氧调节基因,但当VHL基因被重新引入癌细胞时,缺氧调节基因又恢复到正常水平。这是一条重要的线索,表明VHL基因在某种程度上参与了对缺氧反应的控制。

来自几个研究小组的额外线索表明,VHL是用泛素标记蛋白质的复合体的一部分,标记它们在蛋白酶体中的降解。拉特克利夫和他的研究小组发现了一个关键:证明VHL可以在常氧状态下与HIF-1α因子交互并对其进行降解。得出了HIF-1α因子与VHL基因之间存在联系的结论。

因此,这个快速退化的过程(2)是由氧气和VHL共同作用的。首先,羟基(OH)被添加在HIF-1α因子的两个特定位置,发生了一种蛋白质改性,叫做脯氨酰羟基化,图1中过程(3)。VHL因子就可以识别并绑定过程(3)中形成的脯氨酰羟基化酶,即图1中过程(4),从而进行蛋白酶体降解过程(2)。这就是三位诺奖获得者的研究结论所共同揭示的氧感应机制和调节过程。

 

由于这些诺贝尔奖得主的开创性工作,我们对不同的氧气水平如何调节基本的生理过程有了更多的了解。氧感应允许细胞适应低氧水平的新陈代谢:例如,在我们的肌肉中,在剧烈运动时。氧气感应控制的适应过程的其他例子包括新血管的生成和红细胞的产生。我们的免疫系统和许多其他生理功能也被O2感应机制微调。在胎儿发育过程中,氧感觉对控制正常血管的形成和胎盘的发育至关重要。

氧感觉是许多疾病的核心(图2)。例如,慢性肾功能衰竭患者常因EPO表达减少而导致严重贫血。如前所述,促红细胞生成素由肾脏细胞产生,对控制红细胞的形成至关重要。此外,氧调节机制在癌症中有重要作用。在肿瘤中,氧调节机制被用来刺激血管的形成和重塑代谢,以有效地增殖癌细胞。学术实验室和制药公司正在进行的紧张努力现在集中于开发能够通过激活或阻断氧气感应机制来干预不同疾病状态的药物。

而氧感应机制在生理学上具有根本的重要性,例如对我们的新陈代谢、免疫反应和适应运动的能力。在胎儿发育过程中,氧感觉对控制正常血管的形成和胎盘的发育至关重要。此外,氧感觉是许多疾病的核心(图2)。如前所述,促红细胞生成素由肾脏细胞产生,对控制红细胞的形成至关重要。此外,氧调节机制在癌症中有重要作用。在肿瘤中,氧调节机制是被用来刺激血管的形成和重塑代谢的,癌细胞的增殖与之密不可分。因此,目前正在加紧努力开发新药,通过抑制阻断或激活氧气调节机制,不同程度地干预氧气感应机制从而治疗贫血、癌症和其他疾病。因此,2019年诺贝尔奖生理学或医学奖才被授予给这三位在这一领域做出了突出贡献的研究者。


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