生物体的性状由遗传物质DNA中腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）和鸟嘌呤（G）四种碱基的排列组合所编码。在细胞分裂过程中，DNA复制不可避免地会产生错误，使得碱基排列组合可能发生改变，从而产生遗传物质变异。基因组编辑技术能够在海量的遗传密码中进行精准搜索，并靶向创制出预期的基因组变异，使人类开始拥有改造和设计生命体的能力。

CRISPR—Cas技术以其靶向、普适、简单、灵活和高效等特性而被快速推广，促进了基因组编辑技术的迅猛发展。但随着对基因组认知逐步深入，人们发现仅通过CRISPR—Cas技术引入突变来破坏基因功能的方式，远无法满足当前遗传操纵需求。目前，千碱基、兆碱基甚至染色体水平等更大尺度的DNA精准操纵，仍然缺乏相应的高效编辑工具。这一难题也是国际基因组编辑领域科学研究的难点和热点。

面对这一问题，中国科学院遗传与发育生物学研究所高彩霞团队联合北京齐禾生科生物科技有限公司赵天萌团队（以下简称团队），在基因组编辑方法建立、技术研发和工具应用方面开展了多层次创新。

在碱基编辑技术诞生至今8年时间里，仅有约10种脱氨酶被报道，有限的脱氨酶来源限制了碱基编辑器功能的多样性，阻碍了碱基编辑技术精准性进一步提升。为此，团队以蛋白质结构与功能的联系为切入点，在国际上首次运用人工智能辅助的大规模蛋白结构预测，建立了高通量蛋白聚类分析新方法，实现了脱氨酶功能结构深入解析与挖掘，在短期内成功挖掘出来自5个全新脱氨酶家族58个新型脱氨酶。

基于新型底盘脱氨酶，团队进一步开发了一系列功能多样的新型碱基编辑工具，突破了医疗领域中常规碱基编辑器过大导致的递送“瓶颈”，并解决了农业领域中大豆难以开展碱基编辑的难题。团队还开发了具有我国完全自主知识产权、在细胞核和细胞器基因组均可实现精准编辑的全新碱基编辑器CyDENT，极大地拓展了碱基编辑的应用范围和潜力。

基因组的大尺度遗传变异，在疾病发生和作物育种等方面发挥着重要作用，然而目前仅能够实现小片段DNA（大约100碱基对）的精准操纵，尚难以完成千碱基甚至更大尺度DNA精准操纵。为解决这一难题，团队结合引导编辑和重组酶系统，开发了首个在植物中能够实现大片段DNA精准定点插入的PrimeRoot技术。借助这项突破技术，团队还快速创制了抗病基因精准插入的抗稻瘟病水稻新种质。

基因上游开放阅读框（uORF）是真核生物信使核糖核酸（mRNA）中普遍存在的一种调控基因蛋白表达的顺式调控元件，可通过扣留核糖体翻译来抑制下游主效开放阅读框的蛋白表达。

在此基础上，团队继续聚焦uORF，结合植物碱基编辑和引导编辑系统，通过从头设计或者理性延长uORF，创新性地开发了精细下调基因蛋白表达的新方法，并利用新方法精准设计了一系列具有不同抑制能力的uORF，实现了对目的基因表达的梯度下调和作物性状精细调控，创制了叶夹角、株高和分蘖数具有预期梯度变化的系列水稻新种质。该体系的建立有望进一步拓宽基因组编辑技术在育种中的应用，深入挖掘重要基因的应用潜能，推动未来作物精准育种。

通过创新底层元件挖掘方法和开展多系统耦合的新型基因组编辑工具系统化设计，新方法实现了单碱基到超大片段DNA精准操纵这一研究进展，推动了基因组编辑研究范式的升级，催生了一系列具有重要潜在应用价值的基因组编辑新工具，助力构建起产权自主的技术链条，将对未来基因组编辑技术的研究、应用和发展产生深远影响。

（作者李帛树系中国科学院遗传与发育生物学研究所研究生，高彩霞系中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员）