□ 刘晓倩 武泽明

人类与病毒的关系源远流长，他们之间的持久斗争和协同进化是人类演化的重要推动力：一方面，病毒使人类饱受疾病甚至死亡的困扰，并在此过程中对人类基因组进行不断地利用与改造；另一方面，人类自身的免疫系统也会积极对抗病毒入侵，或有效清除这些外来微生物，或使得整合到人类基因组中的病毒序列逐渐被宿主细胞的遗传调控系统接管，以实现协同进化。

内源性逆转录病毒（Endogenous Retrovirus，ERV）便是数百万年前远古病毒入侵，并整合到人类基因组的遗迹——“古病毒化石”。这些被宿主细胞俘获的ERV遗传信息，在漫长岁月中经过突变、缺失等变异，逐渐演化成人类基因组中的“暗物质”，并作为重要的基因记忆被保留下来，占据了整个人类基因组序列的8%左右。

细胞衰老是机体衰老及各种衰老相关疾病发生发展的重要诱因，表观遗传的程序化改变，被认为是决定细胞衰老进程的关键因素。人类基因组中潜藏着诸多“老化信号”，这些信息流通常受到表观遗传的严密调控而处于沉默状态。但是，随着年龄增长，这些“老化信号”会因表观遗传失序而逃离管控，进而促发细胞内的一系列衰老程序。

为了揭秘衰老的“潘多拉魔盒”，研究人员利用基因编辑技术构建了人类早衰症间充质干细胞衰老研究模型，以模拟儿童早衰症和成年早衰症。基于上述模型，通过绘制多维表观基因组及转录组图谱，研究人员发现细胞衰老过程中表观基因组的“熵增”会伴随着一系列基因的异常表达，其中以ERV的激活最引人瞩目。

借助单分子RNA荧光原位杂交、免疫荧光及电镜实验，研究人员在这些衰老细胞中检测到ERV转录本、蛋白及病毒样颗粒显著增加。为了确定ERV的激活如何影响细胞衰老，研究人员利用CRISPR—Cas9介导的基因靶向激活技术操纵ERV的表达水平，发现激活ERV会诱导细胞加速衰老，从而证实了ERV的复活是细胞衰老的罪魁祸首。

随后，研究人员探究了导致ERV复活的潜在调控机制，发现利用甲基化酶抑制剂处理年轻的细胞，降低其CpG DNA甲基化水平，则会激活ERV的表达，并加速年轻细胞的衰老。因此，这些表观“封印”的松动使得ERV古病毒得以苏醒，进而开启衰老“潘多拉魔盒”。

研究人员在细胞水平进行了一系列“封印”古病毒的研究，以尝试关闭衰老“潘多拉魔盒”。基于CRISPR—Cas9靶向抑制和shRNA沉默技术，研究人员发现降低ERV的表达水平可以有效延缓细胞衰老。之后，研究人员利用逆转录酶抑制剂阿巴卡韦阻断ERV的反转录过程，同样可以有效减少ERV的活化、减轻细胞的炎症反应，进而改善衰老相关表型。再进一步，通过发展针对ERV的中和抗体技术，研究人员成功实现对病毒颗粒的靶向清除，从而阻断了衰老信号“传染”放大的途径，同样使得细胞的衰老表型得以延缓甚至逆转。

通过对ERV古病毒潜伏、复活、细胞间传递等不同生命周期环节的解析，研究人员开发出可有效抑制ERV复活或清除病毒颗粒的干预策略，即通过发展基于靶向ERV调控元件的CRISPR—Cas9基因沉默体系、靶向逆转录酶的小分子药物、靶向病毒包膜蛋白的中和抗体等技术，成功阻断了ERV的转录、反转录、病毒级联感染等多个环节，实现了ERV古病毒的重新“封印”，以及衰老“潘多拉魔盒”再次关闭。

该研究为发展人类衰老的科学评估和预警、衰老及衰老相关疾病的防治提供了重要思路。

（刘晓倩系中国科学院动物研究所助理研究员，武泽明系中国科学院动物研究所特别研究助理）