“额外X染色体多维度影响男性生殖细胞发育”成果，入选了由国家自然科学基金委员会公布的2024年度“中国科学十大进展”。

==============================

作为一种染色体异常疾病，克氏综合征是导致男性不育的最常见遗传原因之一。克氏综合征患者通常携带一条额外的X染色体。这种染色体异常对男性生殖系统的影响是近乎毁灭性的。它导致患者在青春期前生殖细胞大量丧失，最终表现为无精子症。

然而，多年来，科学家一直面临着一个巨大的困惑：多出的一条X染色体到底是如何损害生殖细胞发育的。这一问题的答案不仅关乎克氏综合征患者及其家庭的福祉，也对整个生殖医学领域具有重要意义。

揭开真相面临哪些挑战

自1942年克氏综合征被首次报道以来，科学家一直致力于解开克氏综合征患者不育的奥秘，但核心问题始终没有得到解决：生殖细胞何时开始异常？额外的X染色体如何“作祟”？细胞间如何“传递了错误信号”？

要揭开这些谜团，科学家面临着以下三大挑战。

一是，生殖细胞的发育受到基因、环境、其他细胞等多种因素的共同调控，这些因素相互交织、彼此影响，共同作用于生殖细胞的发育过程。由于各个分子之间存在复杂的相互作用，一个特定分子的作用往往会被其他分子掩盖或增强，因此要准确解析面临较大挑战。

二是，如何解析性腺体细胞与生殖细胞之间的空间互相作用，以及这些细胞的空间位置如何随发育进程而变化，也是破解克氏综合征患者生殖细胞发育障碍之谜的重要挑战。

三是，大多数克氏综合征患者在进入青春期后才被诊断出来，而此时，他们的生殖细胞已经大量减少或完全丢失。虽然胎儿样本可以提供更早期的信息，但这些样本非常珍贵和稀少，获取难度极大。这些都使得对克氏综合征患者生殖细胞发育的研究变得极具挑战性。

多方位解析克氏综合征发育之谜

面对这些挑战，我们团队进行了多方位的创新性探索，并取得了多项突破性成果。

首先，我们团队推测，克氏综合征患者胎儿期的生殖细胞可能已经出现X染色体剂量异常，并可能是其生殖障碍的分子基础。因此，将研究重点转向胎儿阶段的生殖细胞。

其次，我们团队利用最前沿的技术，精确解析克氏综合征胎儿生殖细胞（FGCs）的发育特征以及与周围细胞间的“对话”。同时，团队研发了人类DNA/RNA/蛋白原位共检测技术，并开发了空间统计学算法来分析图像，深入解析FGCs的X染色体失活情况。另外，还建立了胎儿性腺体外培养体系，为探索克氏综合征生殖细胞发育障碍的药物研发提供了强有力的支撑。

最后，研究成果系统揭示了克氏综合征FGCs发育异常的机制：在克氏综合征FGCs中，X染色体未发生失活，两条X染色体均表现出转录活性，导致X染色体基因剂量显著高于正常男性，引发了转化生长因子-β信号通路（参与调控细胞增殖、分化、凋亡等过程）相关基因等的表达上调，最终抑制了胎儿生殖细胞的正常分化。

精准治疗还需持续探索

尽管我们在理解克氏综合征的发病机制方面取得了重大突破，但要全面而深入地揭示其复杂机制，仍是一个长期而艰巨的任务。未来的研究之路任重道远，科学家需要进一步明确哪些特定的X染色体基因在克氏综合征患者的生殖细胞发育中扮演关键角色，并深入解析这些基因的精确调控机制。

此外，除了目前的转化生长因子-β信号通路，科学家还需积极探索其他潜在的治疗靶点，以期找到更有效的干预策略。通过整合来自遗传学、细胞生物学、表观遗传学以及临床医学等多学科的研究力量，科学家有望开发出更为精准和有效的治疗方案，为克氏综合征患者带来新的希望。

我们坚信，随着科学技术的不断进步，人类对生殖障碍疾病的理解将日益加深，更多关于其发病机制的秘密将被逐一揭开。这不仅为患者点亮了希望之灯，也为整个生殖医学的发展注入了活力。

（作者乔杰系中国科学院院士、北京大学医学部主任，袁鹏、卢永杰均系北京大学第三医院副研究员）